Por otra parte, Aridoamérica fue la zona más dificil de conquistar debido a sus condiciones geográficas, entre otros factores. Nuno Beltrán de Guzmán y cientos de guerreros mesoamericanos, como los chalcas y otros, lograron apoderarse de parte de esta región ubicada al norte de Mesoamérica entre 1531 y 1548 para establecer el reino de Nueva Galicia, en los actuales estados de Colima, Jalisco, Nayarit,Zacatecas, Aguascalientes y Guanajuato.
Su dominio no fue aceptado por la población originaria, que se sublevó. El levantamiento de Coaxicori en Xochitepec en 1537, y la guerra del Mixtón, además de otras rebeliones chichimecas contra los espanoles que hubo entre 1532 y 1541, tuvieron como objetivo expulsar a los europeos de las zonas cercanas a la serrania del Mixtón, pues éstos pretendian construir un puerto en esa región para tener acceso al océano Pacífico, lo cual significaba contar con una ruta hacia el continente asiático.
Después de la Conquista de México-Tenochtitlan siguió un proceso largo que implicó el sometimiento de la mayoría de los pueblos originarios a lo largo de la existencia de la Nueva España, por medio de alianzas, traiciones, enfrentamientos militares y de la evangelización.
La conquista europea fue un proceso de larga duración. Comenzó con la llegada de los españoles a territorio mesoamericano y se extendió durante toda la época colonial (1521-1821). Si bien el proceso culminó con la guerra de México-Tenochtitlan, hay que recordar que a lo largo del territorio existía una gran diversidad de poblaciones que resistieron por más tiempo a la colonización y evangelización.
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